MEDICINA

Gordana Tomljenović

Zašto i kako starimo

Ljudsko trajanje biće (ne)ograničeno

Čovekov genetski “paket” je kroz evoluciju formiran na takav način da favorizuje reprodukciju vrste, a ne dužinu života. Pritom geni imaju najveću ulogu tokom embrionalnog razvoja i u dubokoj starosti, a u “međuvremenu”, sa godinama starosti, raste uticaj spoljašnje sredine. Koliko smo svesni da, sa tog stanovišta, svoje zdravlje možemo bitno da unapređujemo?

Biološko starenje je jedan od najsloženijih prirodnih fenomena. Taj gotovo nezaobilazni proces u živom svetu manifestuje se kao spontano menjanje jedinke kroz vreme - progresivno pogoršanje fizioloških funkcija organizma - koje se završava smrću. U središtu tog neumoljivog procesa jeste genetski programirano slabljenje i otkazivanje organskih sistema koji balansiraju unutrašnje stanje organizma sa promenljivim uslovima okoline, i održavaju njegovu stalnost - homeostazu.
Danas, najčešći faktor rizika za ozbiljne bolesti jeste starost. Bolesti srca, rak, moždani udar, neurološka stanja, dijabetes… sve se to radikalno povećava sa godinama. I što je osoba starija, veća je verovatnoća da će imati više hroničnih bolesti. Neki naučnici se nadaju da će ih jednog dana lečiti sve odjednom - ciljajući ne na pojedinačna oboljenja, kako je to bilo uobičajeno u 20. veku, već ciljajući na samo starenje.

Evolucija i starenje

Različite teorije o biološkom starenju uglavnom se temelje na promenama koje se odvijaju na evolutivnom, organsko-sistemskom i ćelijskom nivou. Prema Darvinovoj teoriji evolucije (kroz prilagođavanje spoljašnjoj sredini), starenje je zapravo evolutivni paradoks, s obzirom na činjenicu da prirodna selekcija kroz generacije “dizajnira” organizme za optimalan opstanak i reproduktivni uspeh. Kao što je britanski prirodnjak Čarls Darvin objasnio, prirodna selekcija ima za cilj da obezbedi preživljavanje najsposobnijih jedinki u datom okruženju, kako bi se njihovi geni prenosili na sledeće generacije. Teorijski, sa kontinuiranim prenošenjem najboljih gena, prirodna selekcija treba da ima za rezultat rađanje jedinki sa osobinama koje sprečavaju starenje.  
Ova evolutivna kontradikcija bila je predmet brojnih rasprava od sredine 19. veka, kad je Darvinova teorija i objavljena. Tek pun vek kasnije (1953. godine) je američki evolucioni biolog i teoretičar Džordž Vilijams (George C. Williams), svojom hipotezom antagonističke pleiotropije, ponudio racionalno objašnjenje za pojavu starenja tokom evolucije. Prema Vilijamsovoj teoriji, prirodna selekcija obogaćuje gene koji podstiču reproduktivnu uspešnost jedinke, ali posledično ignoriše njihove negativne uticaje na dugovečnost jedinke. Drugim rečima, mutacije koje imaju dobre efekte često imaju i razne druge uticaje (pleiotropiju), od kojih će mnogi biti loši. Geni sa lošim uticajima, koji se izražavaju kasnije u životu, prema Vilijamsovoj teoriji nadmašuju one gene koji imaju ekspresiju ranije tokom života. U skladu s tim, prirodna selekcija modifikuje efekte mutacija tako da se dobri efekti ubrzavaju a loši uticaji odlažu, te kao posledica sledi starenje.  

Ali, kako svako pravilo ima svoje izuzetke, i za starenje se može reći da ima slučajeva kad je - gotovo neizbežno. Jer, u prirodi postoje organizmi koji žive neograničeno, i uopšte ne stare! Ima niz takvih primera, od jastoga koji tokom celog života raste i umire “mlad”, ili korala koji žive nedefinisano dugo sve dok im uslovi okoline potpuno odgovaraju, preko drveta tise (Taxus baccata) koje može da dostigne starost od 5000 godina, do nekih vrsta meduza koje imaju sposobnost da se, nakon određene starosti, vraćaju na embrionalni nivo, i to čak više puta tokom života. Galapagoske kornjače žive do 180, a određene vrste ajkula i duže od 400 godina dok, za razliku od njih, neki insekti iz reda efemeroptera žive samo 30 minuta. U prirodi, dakle, postoje različiti modeli starenja i umiranja, i s tim u vezi različite dužine života, i kod biljaka i kod životinja.
Kad je reč o evoluciji životnog veka čoveka, istraživanja pokazuju da se, od naših predaka velikih majmuna, tokom narednih 300.000 generacija, do oko 1800-ih godina nove ere, ljudski životni vek udvostručio. Već kod Homo sapiensa i Homo neanderthalensisa je postojao veći broj jedinki starije životne dobi, u odnosu na druge prethodne rane ljudske vrste. Utvrđeno je, takođe, da je dužina života čoveka počela da prelazi granicu druge/treće decenije pre oko 30.000 godina, što znači da je tada, po prvi put u ljudskoj istoriji, bilo moguće da istovremeno žive tri generacije ljudi. Ni životni vek čoveka u antičkoj Grčkoj i Rimu nije bio duži od prosečno 20 do 35 godina, ali glavni uzroci rane smrtnosti u to vreme su bile infekcije (zarazne bolesti, inficirane rane) i generalno nehigijenski uslovi života.
Infektivne bolesti su nastavile da igraju veliku ulogu u ograničavanju očekivanog životnog veka sve do sredine 19. veka, sa infekcijama kao što su šarlah, male boginje, sifilis, tifus i reumatska groznica. Industrijalizacija je, međutim, tokom protekla dva veka - ili, za manje od 10 generacija - donela još jedno značajno produženje ljudskog životnog veka, posebno sa poboljšanjem uslova života i stanovanja, to jest tehničko-tehnološkim napretkom i razvojem medicine u 20. veku.

Mehanizmi starenja

Starenje se može posmatarati na više nivoa, kroz više različitih regulativnih mehanizama: evolutivni, genetički, fiziološki, ćelijski.
Na fiziološkom nivou, starenjem uglavnom upravljaju hormoni koje kontroliše centralni nervni sistem (mozak). Posebno mesto među hormonima ima insulin, čija je funkcija generalnog kontrolora metabolizma isprepletena sa funkcijama gotovo svih ostalih hormona, a naročito sa funkcijama velikih hormonskih grupa kao što su steroidni polni hormoni (estrogen, progesteron i testosteron), mnogi hormoni rasta, peptidni hormoni...
Jedan od specifičnih mehanizama starenja je i ćelijski metabolizam, odnosno sposobnost ćelije da apsorbuje ili izbacuje ono što jedinka unosi u organizam. Ukoliko u organizam dospe hemikalija ili protein koje organizam - odnosno ćelija - nikada neće moći da izbaci jer nema odgovarajući mehanizam za to, učinjena mu je velika šteta, što je opet jedan od bitnih uzročnika starenja. Mnoge posledice propadanja funkcija organa i tkiva rezultat su upravo poremećaja ćelijskog metabolizma…
Sa stanovišta genetike, starenje kao takvo još nije precizno definisano. Ako se odredi kao propadanje i gubitak fizioloških životnih funkcija, onda je gubitak tih funkcija najčešći uzročnik bolesti koje se razvijaju u starijim godinama. Većina bioloških funkcija (i bolesti) su vrlo kompleksne, određene su poligeno i multifaktorijalno, tako da se odgovornost za starenje ne može pripisati jednom već nizu gena.
Iz evolutivnog ugla govoreći, čovek je, kao i većina živih bića, predodređen da traje samo dok traje i njegovo reproduktivno doba. Priroda ga potom “prepušta” starenju…  Drugim rečima, i čovekov genetski “paket” je kroz evoluciju formiran na takav način da favorizuje reprodukciju vrste, a ne dužinu života. Čovek je, pri tom, produkt evolutivnog trenda ka specijalizaciji živih bića, sa manjom reproduktivnom sposobnošću u odnosu na niže vrste, ali vrlo specijalizovanom, tako da njegovo malobrojnije potomstvo ima najveće biološke šanse da preživi. Šta se dešava posle reproduktivnog perioda, za prirodu je nevažno - svi biološki faktori od značaja za ljudsku reprodukciju posle tog doba se čak okreću protiv čoveka i uzročnici su najvećeg broja bolesti kojima je u starosti izložen. Jedan od primera za to je holesterol, gradivna materija gotovo svih hormona koji inače štite reproduktivno i opšte ljudsko zdravlje, ali koji se nakon pete ili šeste decenije života preobraća u čovekovog neprijatelja.

Istraživanje starenja

Sa razvojem medicinske tehnologije u industrijalizovanim zemljama, očekivani životni vek i za muškarce i za žene nastavlja da raste. U svom radu “Starenje kroz istoriju: Evolucija čovekovog životnog veka”, Marios Kiriazis iz kiparskog Nacionalnog gerontološkog centra navodi istraživanja prema kojima se očekuje da će se dužina ljudskog života povećati do nivoa koji su ranije smatrani nedostižnim. Ima tvrdnji da će do 2030. godine očekivani životni vek žene preći granicu devete decenije. Slično tome je i predviđanje da će u 2040. godini, prosečan životni vek ljudi u Španiji, za koju se procenjuje da će preteći Japan kao zemlju sa najdugovečnijom populacijom, dostići oko 86 godina. Ova predviđanja potkrepljuje podatak da se širom sveta registruje sve veći broj stogodišnjaka: u SAD, na primer, početkom 18. veka ih je (prema zvaničnim podacima tamošnjeg Biroa za popis stanovništva) bilo 90, ili po jedan stogodišnjak na svakih 189.000, a danas ih ima više od 53.000, što je po jedan na svakih 5.800 stanovnika.
S druge strane, imajući u vidu naučno dokazanu činjenicu da životni vek čoveka ponajviše zavisi od načina života i životne sredine, a ne toliko od bioloških faktora, M. Kiriazis u svom radu ukazuje i na druge naučne pretpostavke, da bi faktori životnog stila kao što su gojaznost, nedostatak vežbanja i posledična oboljenja (dijabetes, Alchajmerova bolest, i druge) mogli u narednim decenijama da imaju povećanu ulogu u ograničavanju očekivanog životnog veka. Kad je reč o demenciji, na primer, navodi se podatak (iz 2017. godine) da razvijene zemlje Zapada kao što su Belgija, Holandija, Danska, Norveška, Švedska, Švajcarska i, pre svega, Finska imaju najviše stope smrtnosti od demencije. Pretpostavljeni faktori koji bi u tom slučaju mogli da budu od uticaja uglavnom se odnose na posledice industrijalizacije, kao što je zagađenje vode i vazduha i slično. Takođe, studije na starijim čovekolikim majmunima, gorilama i orangutanima pokazuju da su neurodegenerativne promene (gusti amiloidni plakovi, gubitak neurona, i drugo) retke kod takvih životinja, kao i da je Alchajmerova bolest ograničena samo na ljude. Ipak, ima i naučnika koji sve to dovode u sumnju, ostavljajući pomenuta pitanja otvorenim.

S obzirom na to da je produženje životnog veka evidentno pokazalo i svoje drugo lice, povećanjem stope hroničnih i degenerativnih bolesti, čovek nije zainteresovan samo za duži život već prvenstveno za duže trajanje zdravog i aktivnog života. Otuda je i istraživanje starenja i hroničnih oboljenja koje ga prate - odnosno anti-ejdžing medicina - sve dinamičnija naučna disciplina, koja privlači ne samo brojne naučnike već i sve brojnije finasijere. Uzgred budi rečeno, intenzivno interesovanje javnosti, korporacija i medija za ovu temu stvorilo je okruženje u kome je teško odvojiti neosnovane tvrdnje od naučnih činjenica.
Američki Nacionalni istitut za proučavanje starenja (National Institute on Aging - NIA) tom temom se bavi već punih pet decenija, kao i brojni nacionalne/državne institucije u zemljama širom sveta. Među velikim brojem istraživačkih centara ističe se i Academy for Health and Lifespan Research (AHLR) sa sedištem u Bostonu, neprofitna organizacija koju su osnovali američki i evropski istraživači (sa Harvard, MIT i drugih univerziteta), s ciljem da deluju na globalnom nivou. U njihovom istraživačkom fokusu su različita obeležja starenja, koju je grupa naučnika sa Klinike Majo nedavno kategorisala u četiri velike grupe: hronična inflamacija; ćelijska disfunkcija; promene u matičnim ćelijama koje ih onemogućavaju da regenerišu tkiva; ćelijsko starenje, i akumulacija ostarelih ćelija u tkivima, koja prati različite bolesti.
Među istraživačima, međutim, i dalje nema saglasnosti oko pitanja koliko dugo ljudi mogu da žive pod optimalnim okolnostima. Jedan tim naučnika je 2023. godine za gornju granicu proglasio 125 godina, uz napomenu da bi se ta cifra mogla pomeriti i malo naviše, ali da granica svakako postoji, dok ima i onih autora koji tvrde da životni vek čoveka zapravo nema prave biološke barijere. Bilo kako bilo, gerontološka istraživanja koja suproveravala dosadašnju rekordnu dugovečnost po modernim standardima, utvrdila su sledeću listu superstogodišnjaka (starijih od 110 godina): prva osoba koja je živela (135 dana) duže od 110 godina bio je Holanđanin Gert Adrijans Bomgard, svojevremeno vojnik u Napoleonovoj vojsci, koji je preminuo 21. septembra 1898. godine; najstarija žena u istoriji čija je starost dokazana savremenim dokumentima bila je Francuskinja Žana Kalman, koja je živela 122 godine i 164 dana (1875-1997. godine); Amerikanka Sara Knaus, najstarija osoba u moderno doba SAD, živela je 119 godina i 97 dana (1880-1999.); najstariji muškarac na planeti bio je Japanac Džiroemon Kimura, koji je svoj 116. rođendan proslavio u aprilu 2013. godine, a preminuo je u junu iste godine; Japan beleži i superstogodišnjakinju, Misao Okava, koja je 2015. godine umrla u svojoj 117. godini.

Matične ćelije, regulacija gena…

Kad je, pak, reč o razvoju terapija protiv starenja, u poslednjih nekoliko decenija je veliki broj naučnih istraživanja, i velike nade, usmeren ka regeneraciji tkiva i organa, odnosno ka takozvanim stem cell terapijama (matičnim ćelijama). Ali, dok se u laboratorijskim (in vitro) uslovima rast i diferencijacija ili dediferencijacija matičnih ćelija uslovljavaju signalnim molekulama, u živom ljudskom organizmu (in vivo) su stem ćelije regulisane drugačije, biološkim faktorima koji utiču i na ostale telesne ćelije. Pritom, činjenica je da nauka još ne poznaje dovoljno ni regulatorne mehanizme u in vitro uslovima, pa se iz tog razloga zasad malo govori o terapijskoj stimulaciji matičnih ćelija in vivo. Stem ćelije se po definiciji dele neograničeno, ali samo ako im se uputi određeni signal, i to u laboratorijskim uslovima, te je pitanje šta bi se sve dogodilo ako bi im taj signal bio dat u ljudskom organizmu, in vivo. Ljudski organizam je, naime, pod kontrolom genetskog “programa za starenje”, odnosno niza mehanizama koji vrše up-regulaciju i down-regulaciju sinteze proteina koje nauka zasad može da kontroliše samo u retkim slučajevima.
Ipak, sa sigurnošću je dokazano da pojedini hormoni (polni steroidni hormoni, DHEA, humani hormon rasta, i drugi) mogu u in vivo uslovima da aktiviraju neke od stem ćelija koje mirno “spavaju” u svojim “nišama”. Koliki ukupni efekt proizlazi iz ovakve hormonalne stimulacije nije još sasvim istraženo, ali je nepobitno utvrđeno da se proliferacija (množenje putem deobe) povećava - mada ne i transformacija ćelija – kao i da se ukupni metabolizam ćelija podiže na “mlađi”, aktivniji nivo.
Takođe, stem ćelije se prilagođavaju telesnim ritmovima i ponašaju se kao i ćelije tkiva i organa organizma kome pripadaju, te je posredstvom matičnih ćelija u in vitro uslovima moguće razviti potpuno novo tkivo ili organ. Ali, kad se takvo tkivo/organ vrati u telo, vrlo je verovatno da bi brzo dostiglo starost kompletnog organizma.
Ono što je, međutim, za nauku naročito zanimljivo jeste činjenica da čovek umire sa matičnim ćelijama koje uopšte nisu izgubile sposobnost ćelijskih deoba i regeneracije. Primer za to su jajnici kod žena, koji sa prestankom hormonske aktivnosti atrofiraju i od njih u dubokoj starosti žene ostaje praktično samo “ljuštura”; ali čak i u toj kori jajnika postoje stem ćelije iz kojih je u in vitro uslovima moguće dobiti sasvim nove jajnike sa svim potrebnim ćelijama. To znači da čovek poseduje sve fiziološke, biološke i genetičke preduslove za stalnu regeneraciju, ali tek treba da nađe mehanizme kojima bi matične ćelije u sopstvenom organizmu mogao da podstakne na ponovni rad.

Ranije pomenuta živa bića koja nisu “osuđena” na starenje potkrepljuju nadu da bi neki biološki modeli, pod određenim uslovima i uz dodatnu regulaciju, mogli da budu funkcionalni i kod čoveka. Jer, takozvana regulacija genske aktivnosti (ekspresija gena) istražuje se i na jednostavnim biološkim modelima, ali i na čoveku. Cilj je da se otkrije kako bi se, uz pomoć regulacije genske aktivnosti, maksimalno iskoristio zadati čovekov genetički potencijal pa da, bar na kraju svog životnog veka, koji je genetski determinisan na oko 120 godina, ne umire star, nemoćan i bolestan.
Na tom tragu je i studija iz 2022. godine, američkih naučnika sa Univerziteta u Ročesteru, koji su otkrili da dugovečni sisari imaju nisku ekspresiju gena uključenih u energetski metabolizam i upalne procese, a visoku ekspresiju gena uključenih u popravku DNK, transport RNK i organizaciju ćelijskog skeleta. Njihovi nalazi, objavljeni u časopisu Cell Metabolism, takođe su pokazali da su dva regulatorna mehanizma koji upravljaju ekspresijom gena, poznati kao cirkadijalna i pluripotencijska mreža, ključni za dugovečnost.
Analizirajući mehanizme koji regulišu ekspresiju ovih gena, naučnici iz Ročestera su otkrili dva glavna sistema. Geni negativnog životnog veka - oni koji su uključeni u energetski metabolizam i upalne procese - kontrolišu cirkadijalne mreže, to jest njihova ekspresija je ograničena na određeno doba dana, što može da pomogne u ograničavanju ukupne ekspresije gena kod dugovečnih vrsta. To znači da se bar neka kontrola nad genima negativnog životnog veka može ostvariti održavanjem zdravog rasporeda spavanja i izbegavanjem da se izlažemo svetlosti noću, jer to može da poveća ekspresiju gena negativnog životnog veka. S druge strane, geni pozitivnog životnog veka - oni koji su uključeni u popravku DNK, transport RNK i organizaciju ćelijskog skeleta - kontrolišu se pomoću takozvane pluripotentne mreža. Mreža pluripotencije je aktivirana tokom evolucije, i uključena je u reprogramiranje somatskih ćelija u embrionalne ćelije koje se lakše podmlađuju i regenerišu, prepakujući DNK koja, dok starimo, postaje neorganizovana.  

Genom, i zdrave životne navike

Kao što i naučnici Univerziteta u Ročesteru sugerišu govoreći o značaju zdravog rasporeda spavanja, životni vek čoveka nije samo pod uticajem genetike već i uslova životne sredine i individualnog načina života. Štaviše, deterministička teorija po kojoj su geni presudni za život jedinke, opovrgnuta je, i utvrđeno je da tokom života faktori spoljašnje sredine više utiču na genom (ukupni genetski materijal jedinke), nego genom na ljudski život. Nauka pritom kaže da geni imaju najveću ulogu tokom embrionalnog razvoja, i u dubokoj starosti, a u “međuvremenu”, sa godinama starosti, raste uticaj spoljašnje sredine. Čovek, na žalost, nije svestan da, sa tog stanovišta, svoje zdravlje može bitno da unapređuje. Tek u dubokom senijumu, posle 85. godine, sredina više nema većeg uticaja jer reproduktivni faktori koji inače definišu ljudski vek maltene prestaju da postoje, i ostali genetski faktori ponovo presudno utiču na dužinu života.
Ovu već poznatu teoriju nedavno je potvrdilo i jedno veliko međunarodno istraživanje, zasnovano na analizi nalaza nekoliko dugoročnih studija o uticaju gena i načina života na dužinu životnog veka. Objavljeno u časopisu BMJ Evidence-Based Medicine, ovo istraživanje, prvo takve vrste, utvrdilo je da redovno fizičko vežbanje i zdrava ishrana mogu da budu dovoljni da neutrališu negativne efekte gena koji skraćuju životni vek, i to za više od 60 odsto; nezdrave životne navike, s druge strane, mogu i za 78 odsto da uvećaju rizik za prevremenu smrt, bez obzira na genetsku predispoziciju.
 Za potrebe ove studije, naučnici su koristili podatke iz projekta UK Biobank o 353.742 odrasle osobe evropskog porekla koje su uključene u istraživanje između 2006. i 2010, i praćene do 2021. godine. Ispitanici su klasifikovani prema genetskoj predispoziciji za trajanje života, takozvanom poligenskom skoru rizika (poligenic risk score - PRS), to jest na osnovu više genetskih varijanti koje u kombinaciji daju ukupnu genetsku predispozicije za duži ili kraći životni vek. Na osnovu podataka iz studije LifeGen - prema PRS – ispitanici su klasifikovani u tri kategorije: sa PRS za dug (20 odsto), srednji (60 odsto) i kratak (20 odsto) životni vek. Uz to, na osnovu američke studije NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey), ispitanicima su dodeljeni bodovi za zdrave životne navike - nekorišćenje cigareta, umerenu konzumaciju alkohola, redovnu fizičku aktivnost, zdravu telesnu težinu, adekvatno trajanje sna i zdravu ishranu; prema tom bodovanju, životni stilovi ispitanika su kategorisani kao povoljni, srednji i nepovoljni.

Tokom prosečnog perioda praćenja ispitanika od gotovo 13 godina, umrlo je njih 24.239. Oni koji su bili genetski predisponirani za kratak životni vek, imali su 21 odsto veći rizik da umru prerano, odnosno pre 75. godine, od onih koji su genetski predisponirani za dug život, bez obzira na način života. S druge strane, oni koji su imali nepovoljan način života imali su 78 odsto veći rizik za preranu smrt od onih sa zdravim životnim navikama, bez obzira na genetsku predispoziciju. Osobe sa visokim PRS za kraći životni vek, i nepovoljnim načinon života, imale su čak dvostruko veći rizik da umru pre vremena od onih sa genetskom predispoziciojom za dug život koji su takođe imale loše životne navike. Rezultati istraživanja su ukazali na to da bi se u optimalnu kombinaciju faktora koji utiču na dužinu života mogle ubrojati i četiri dobre životne navike: nekonzumiranje cigareta, redovna fizička aktivnost, kvalitetno spavanje i zdrava ishrana.
Iako autori istraživanja ističu da je ova studija samo opservaciona i da ima određena ograničenja (ispitanici su samo evropskog porekla, i slično), te da na osnovu nje ne mogu da izvode konačne zaključke o uzrocima i posledicama, ipak smatraju da rezultati studije nedvosmisleno potvrđuju da genetski rizik od kraćeg životnog veka ili prerane smrti može da se neutrališe zdravim životnim navikama, i to čak za oko 62 odsto. Kad se taj procentni podatak pretvori u godine, proizlazi da bi ljudi sa visokim genetskim rizikom za kraći životni vek u dobi od 40 godina, uz zdrav način života, svoje življenje mogli da produže za gotovo 5,5 godina.

Gordana Tomljenović

Kompletni tekstove sa slikama i prilozima potražite u magazinu
"PLANETA" - štampano izdanje ili u ON LINE prodaji Elektronskog izdanja
"Novinarnica"