MEDICINA
Pripremio: G.T.
Prof. dr Dragan Micić i doc. dr Mirjana Šumarac-Dumanović
Nov koncept u lečenju dijabetesa tipa 2
Inkretini i DPP inhibitori najbolji kontrolori šećera
 |
Seminar u opštoj bolnici Belmedic |
Šećerna bolest tipa 2 danas pogađa oko 250 miliona ljudi, a do 2020. godine će, kako se procenjuje, u svetu biti čak više od 350 miliona obolelih. U nastojanju da se suprotstavi toj pandemiji, medicina intenzivno traga za što efikasnijim lekovima protiv insulin nezavisnog dijabetesa. Novom konceptu u lečenju dijabetesa tipa 2, koji ne samo što pokazuje sposobnost da bolje kontroliše nivo šećera u krvi kod dijabetičara, već i mogućnost da očuva funkcije pankreasnih beta ćelija koje to oboljenje nepovratno iscrpljuje, nedavno je bio posvećen i seminar u beogradskoj Opštoj bolnici Bel Medic. Prof. dr Dragan Micić, dopisni član SANU, jedan od naših najvećih stručnjaka u oblasti endokrinologije, objasnio je mehanizme delovanja novih lekova, takozvanih inkretinskih pojačivača, a docent dr Mirjana Šumarac- Dumanović je ukazala na najnovija klinička iskustva u primeni takozvanih DPP-4 inhibitora.
Preddijabetes i desetkovanje beta-ćelija
Podsećajući na patogenezu šećerne bolesti, profesor Micić je istakao da se u interakciji između genetskih faktora i izloženosti uslovima spoljašnje sredine (ekscesivan energetski unos i smanjena fizička aktivnost) generiše insulinska rezistencija, dolazi do oštećenja glukozne tolerancije i popuštanja beta ćelija, a na kraju i razvoja dijabetesa tipa 2.
 |
Prof. dr Dragan Micić i doc. dr Mirjana Šumarac-Dumanović |
Glavni patofiziološki defekti koji prate šećernu bolest tipa 2 jesu disfunkcija pankreasa sa hiperglukagonemijom i hipoinsulinemijom, sa insulinskom rezistencijom na nivou mišića i masnog tkiva, i sa povećanim stvaranjem glukoze u jetri, pri čemu su insulin sekretorski deficit i insulinska rezistencija gotovo kao slike u ogledalu. Pankreasne beta-ćelije, koje luče insulin, isprva pokušavaju da to kompenzuju povećanom produkcijom insulina, ali u toj fazi hipersekrecije dolazi do iscrpljivanja beta-ćelija koje lagano počinju da popuštaju. Drugim rečima, sa opadanjem insulinske senzitivnosti i padom sekrecije insulina opada i funkcija beta ćelija; u pomenutoj fazi hipersekrecije insulina dolazi do hiperplazije beta ćelija i potom njihove apoptoze (umiranja). Brojne studije su pokazale da je, u vreme kad se postavi dijagnoza bolesniku sa dijabetesom tipa 2, dakle kad lečenje tek počinje, već nepovratno uništeno oko 50 odsto kapaciteta beta ćelija, a po nekim autorima možda čak i 80 odsto.
Hemoglobin A1C i rano lečenje dijabetesa 2
Govoreći o najnovijim kliničkim iskustvima o DPP-4 inhibiciji, doc. dr Mirjana Šumarac-Dumanović, stručnjak Instituta za endokrinologiju, dijabetes i bolesti metabolizma KCS, podseća da je, pored merenja (akutno toksične) hiperglikemije, krvnog pritiska i nivoa lipida, za kontrolu bolesti posebno važno praćenje nivoa hemoglobina A1c (HbA1c). Kao mera dugotrajne glikoregulacije i „zlatni standard“ u kliničkom praćenju šećerne bolesti, HbA1c je normativ putem kojeg se procenjuje delotvornost svake terapije i rizik za pojavu komplikacija dijabetesa 2.
Zašto je nauka u stalnoj potrazi za novim preparatima za glikoregulaciju? Dobra kontrola glikemije je, objašnjava dr Šumarac-Dumanović, izražena kroz koncentraciju HbA1c koja treba da bude jednaka ili manja od sedam odsto, ali se u razvijenim zemljama smatra da se taj ciljni nivo dostiže kod manje od 50 odsto odraslih obolelih. Hemoglobin A1c je bitan zbog toga što je udružen sa kardiovaskularnim komplikacijama dijabetesa, kojih ima čak i kad je on vrlo blizu normale, te intenzivirana glikoregulacija smanjuje rizik od njihove pojave. Smanjenje HbA1c za samo jedan odsto, navodi dr Šumarac-Dumanović, dovodi do značajnog smanjenja kardiovaskularnih komplikacija.
Brojne studije su pokazale da postoji fenomen metaboličke memorije - loša regulacija glukoze na početku otkrivanja bolesti, odnosno odlaganje u postizanju optimalnih vrednosti, unose neke „kodove“ koji se kasnije ne mogu promeniti ni jako dobrom glikoregulacijom. Upravo zbog toga što loše regulisan početak bolesti nosi „čip“ za razvoj komplikacija u budućnosti, savremeni koncept lečenja šećerne bolesti 2 zasniva se na znatno ranijem uvođenju kombinovane terapije u poređenju sa konvencionalnim terapijskim pristupom.
Postepenim uvođenjem različitih terapija, hemoglobin A1c manje 7% teško se postiže, te se danas preporučuje rano uvođenje kombinovane terapije koja uključuje i DPP-4 inhibitor. Dr Šumarac-Dumanović navodi da su kliničke studije pokazale da samo jedan lek, u monoterapiji, ne može da „pokrije“ sve glavne metaboličke defekte u šećernoj bolesti, dok kombinacija lekova (među kojima je i DPP-4 inhibitor) može da obavi taj zadatak, da obezbedi dugotrajnu bolju glikoregulacija i da kod čak 67 odsto klinički praćenih pacijenata postigne ciljnu vrednost HbA1c manju od sedam odsto. |
Kad je reč o hepatičnoj produkciji glukoze, sa padom sekrecije insulina započinje i nekontrolisan porast produkcije glukoze u jetri, ili faza oštećene tolerancije glukoze - taj period preddijabetesa traje godinama - dok se početak porasta glikemije našte beleži tek u momentu postavljanja dijagnoze šećerne bolesti. Prema UKPDS studiji, faza oštećene tolerancije ugljenih hidrata, odnosno faza postprandijalne (posle jela) hiperglikemije koja se inače vrlo retko otkriva, traje čak 12 godina pre no što se dijagnostikuje dijabetes tipa 2. Sve to vreme, napominje profesor Micić, smanjuje se broj beta-ćelija, glavnih sekretora insulina.
Nova stara ideja
Relativno nov koncept u terapiji dijabetesa tipa 2 zasnovan je na delovanju inkretina, odnosno inkretinskih hormona koji stimulišu endokrinu sekreciju pankreasa, i takozvanih DPP- inhibitora, agenasa koji inhibiraju enzim DPP-4 (odgovoran za razlaganje inkretinskih hromona) te prolongiraju i pojačavaju delovanje inkretina.
Ideja datira s početka 20. veka, iz vremena koje se, nakon izolovanja prvih gastrointestinalnih hormona (gastrin i sekretin) može označiti i kao početak endokrinologije; Bejlis i Starling su 1902. prvi zapazili da „neke supstance“ koje luče creva mogu da stimulišu sekreciju iz pankreasa. Termin “gastrin“ prvi put je pomenut na jednom predavanju u Engleskom endokrinološkom društvu, 1905. godine, a već 1906. Mur i Abram dolaze na ideju da bi dijabetes mogli da leče dodavanjem kiselog ekstrakta duodenalne mukoze, koja po definiciji treba da sadrži novootkrivene gastrointestinalne hormone. Terapija se tada nije pokazala efikasnom, ali se ideja smatra prvom te vrste. Pojam „inkretin“ uvodi La Bar, 1932. godine, opisujući jedan hormon koji se luči iz creva i povećava endokrinu sekreciju iz pankreasa, takođe s idejom da bi se hormonima poreklom iz digestivnog trakta endokrina sekrecija pankreasa mogla kontrolisati. Godine 1964. opisan je i „inkretinski efekt“, kao razlika u insulinskom odgovoru između oralne i intravenske primene glukoze, nakon što su dva nezavisna istraživačka tima prijavila otkriće da je oralno uneta glukoza proizvela bolji insulinski odgovor od intravenske infuzije glukoze. Čak tri puta je veći sekretorni odgovor insulina kad glukoza stigne kroz duodenum nego kad stigne intravenski, a bolesnici sa dijabetesom tipa 2 na dodatnu infuziju inkretinskih gastrointestinalnih hormona, kako je dokazano 1986, reaguju sasvim dobrim odgovorom insulina, što nije slučaj ni sa jednim drugim lekom koji se koristi za lečenje šećerne bolesti. Nov terapijski koncept zaokružen je 1995. godine, otkrićem enzima dipeptidilpeptidaze 4 (DPP-4), koji sprečava razgradnju inkretinskih gastrointestinalnih hormona GLP-1 i GIP i produžava poluživot tih endogenih inkretina; ovim se postiže takozvana prolongirana stimulacija beta-ćelija, što je iskorišćeno kao terapijski model za razvoj nove generacije lekova, takozvanih DPP-4 inhibitora.
Da bi jedan agens bio nazvan inkretinom, mora da zadovolji određene kriterijume: treba da se oslobađa u odgovoru na oralni unos hranljivih supstancija, posebno glukoze; mora da dostigne fiziološke koncentracije in vivo (koje se mere u krvi prilikom unosa obroka); efekt hormona treba da se događa samo u hiperglikemiji i da se smanjuje sa padom glukoze, tako da se eliminiše mogućnost da se ovakvim fiziološkim pristupom bolesnik uvede u hipoglikemiju.
GLP-1 i GIP su opisani inkretinski hormoni gastrointestinalnog trakta koji višestruko poboljšavaju funkcionisanje endokrinog pankreasa. GLP-1, koji se slobađa iz L ćelija u ileumu i kolonu, stimuliše oslobađanje insulina iz beta ćelija na glukozno-zavisan način (kad je glikemija visoka insulin se luči, kad glikemija pada insulin se ne luči), inhibiše pražnjenje želuca, smanjuje uzimanje hrane i telesnu masu i inhibira sekreciju glukagona iz alfa ćelija na glukozno zavisan način, čime može da snizi sekreciju glukagona i na taj način dodatno dovede do korekcije glikemije. GIP se oslobađa iz K ćelija u duodenumu, stimuliše oslobađanje insulina iz beta ćelija na glukozno zavisan način, ima minimalni efekat na pražnjenje želuca, nema značajan efekat na sitost i telesnu masu i verovatno ne inhibiše sekreciju glukagona iz alfa ćelija.U savremenoj dijabetološkoj terapiji koriste se takozvani analozi GLP-1 hormona. Razvijene su farmakološke modifikacije koje imitiraju dejstvo GLP-1, odnosno preparati koji se vezuju za iste receptore, ali imaju i prolongirano delovanje. Napravljeni su čak i takvi analozi koji se u obliku injekcija daju jednom nedeljno, odnosno sedam dana ostvaruju kontinuiranu stimulaciju lučenja insulina, a ideja za takve preparate potekla je iz proučavanja jednog neobičnog pustinjskog reptila, guštera koji se hrani samo nekoliko puta godišnje, pri čemu inkretini iz njegove pljuvačke samo tada aktiviraju endokrini pankreas.
Izbegavanje hipoglikemijskog efekta
Govoreći o drugim važnim efektima inkretina, profesor Micić izdvaja stimulaciju transkripcije insulinskog gena in vitro; povoljno delovanje na odnos proinsulina i insulina kod pacijenata sa poremećenom glukoznom tolerancijom (što rezultira podsticanjem sinteze i sekrecije insulina u beta ćelijama); betaćelijsku proliferaciju i inhibiciju apoptoze beta-ćelija.
Da GLP-1 može da podstakne proliferaciju beta ćelija - što je naročito obrabrujuće, jer bi to vodilo rešenju problema lečenja dijabetičara - pokazali su eksperimenti na dijabetičnim pacovima kojima je dodavan GLP-1. Podsticanje povećanje broja beta-ćelija je osobina koja se koristi i u slučajevima transplantacije ostrvaca endokrinih ćelija pankreasa, te se, u pokušajima da se pri tom dobije veći prinos u kulturi beta-ćelija, ona tretiraju GLP-1 analozima. GLP-1, štaviše, smanjuje i apoptozu (umiranje) beta ćelija, što neki istraživači takođe tumače kao proliferaciju, ili neogenezu beta ćelija, i to je ključni efekt za stimulaciju insulinske sekrecije; pored tog očekivanog efekta, GLP-1, s druge strane, direktno snižava sekreciju glukagona, što povećava insulinsku senzitivnost na periferiji, i na taj način se redukuje i hiperglikemija, i smanjuje produkcija glikoze u jetri. U toku su, prema rečima profesora Micića, i ispitivanja kardiopritektivnog delovanje GLP-1 jer se na animalnim modelima pokazalo da taj inkretin po svoj prilici može da smanji zonu nekroze oko infarkta miokarda. Kad je o borbi protiv epidemije gojaznosti reč, od posebnog značaja je delovanje GLP-1 na povećani osećaj sitosti i time indirektno smanjenje unošenja hrane.
Iako drugi inkretinski hormon, GIP nema značajnijeg efekta na sitost i telesnu masu, niti na sekreciju glukagona iz alfa ćelija, važno je da oba inkretina stimulišu oslobađanje insulina iz beta ćelija na glukozno zavisan način. Pomenuti mehanizam delovanja na sekreciju insulina, koji se ogleda u tome što infuzijsko dodavanje GLP-1 podstiče lučenje insulina samo do postizanja normalne koncentracije glukoze, nakon čega insulin počinje da pada, znači da oba hormona ostvaruju svoje delovanje samo u uslovima hiperglikemije, te se na taj način izbegava hipoglikemijski efekt, koji inače imaju neki drugi lekovi koji se koriste u terapiji dijabetesa. Posebno je, u tom kontestu, značajna činjenica da kod osoba sa šećernom bolešću tipa 2 nije oštećen mehanizam delovanja inkretinskih hormona, već samo njihovo lučenje; kod dijabetičara je, naime, goreopisani „inkretinski efekt“ nakon oralne glukoze smanjen, što znači da je u obolelih smanjena stimulacija iz digestivnog sistema za lučenje insulina, ali se nakon egzogenog dodavanja GLP-1 pokazalo da nema razlike između delovanja GLP-1 kod zdrave osobe i osobe sa dijabetesom 2.
Uz koriščenje inkretinskih analoga, nov koncept u lečenju šećerne bolesti uključuje i takozvane DPP-4 inhibitore, preparate kojima se takođe povećava prisustvo inkretina, sprečavanjem njihove razgradnje. Poznato je da se GLP-1 i GIP razgrađuju pod dejstvom enzima dipeptidil-peptidaze - 4 (DPP-4): sa unošenjem hrane raste i nivo inkretinskih hormona koji stižu do pankreasnih beta-ćelija i tu ostvaruju svoje delovanje, ali ih DPP-4 brzo inaktivira, GLP za jedan do dva minuta, a GIP za oko pet minuta, koliko inače traje njihov poluživot. DPP-inhibitori, koji sputavaju razgradnju GLP-1 i GIP, zajedno sa inkretinskim analozima deluju kao takozvani inkretinski pojačivači, koji dovode do povećanja lučenja insulina a time i do povećanog preuzimanja glikoze u mišićima, do smanjenog stvaranja glukoze u jetri, i sve zajedno do pada koncentracije šećera u krvi.
G.T.
|
