MEDICINA

Pripremila: Gordana Tomljenović

Starenje
Kako dostići jastoga i meduzu

Profesor dr Mirsanda Stanić

U prirodi postoje organizmi koji žive neograničeno i uopšte ne stare. Ima niz takvih primera, od jastoga koji tokom celog života raste i umire “mlad”, ili korala koji žive nedefinisano dugo sve dok im uslovi okoline potpuno odgovaraju, do nekih vrsta meduza koje imaju sposobnost da se, nakon određene starosti, vraćaju na embrionalni nivo, i to čak više puta tokom života. U prirodi, dakle, postoje različiti modeli starenja i umiranja i, s tim u vezi, različite dužine života i biljaka i životinja. Čovek je, kao i većina živih bića, evolutivno predodređen da traje samo dok traje i njegovo reproduktivno doba, i prirodu ne zanima šta se sa njim događa nakon toga.

Profesor dr Mirsanda Stanić, genetičar Instituta za humanu genetiku Medicinskog fakulteta u Beogradu, objašnjava da je ceo naš genetski “paket” kroz evoluciju formiran na način da favorizuje reprodukciju vrste, a ne dužinu života. Čovek je, pri tom, produkt evolutivnog trenda ka specijalizaciji živih bića, sa manjom reproduktivnom sposobnošću u odnosu na niže vrste, ali vrlo specijalizovanom, tako da njegovo malobrojnije potomstvo ima najveće biološke šanse da preživi. Šta se dešava posle reproduktivnog perioda, za prirodu je nevažno - svi geni zaduženi za ljudsku reprodukciju posle tog doba se čak okreću protiv čoveka i uzročnici su najvećeg broja bolesti kojima je u starosti izložen. Profesorka Stanić ovo ilustruje primerom holesterola (gradivna materija skoro svih hormona koji inače štite reproduktivno i opšte ljudsko zdravlje), koji se nakon pete ili šeste decenije života preobraća u neprijatelja.

Mehanizmi starenja

Starenje se može posmatarati na više nivoa: genetičkom, fiziološkom, ćelijskom, evolutivnom, odnosno kroz više različitih nivoa regulativnih mehanizama. Sa stanovišta genetike, starenje kao takvo još nije precizno definisano. Ako se odredi kao propadanje i gubitak fizioloških životnih funkcija, onda je gubitak tih funkcija najčešći uzrok bolesti koje se razvijaju u starijim godinama. Većina bioloških funkcija (i bolesti) su vrlo kompleksne, određene su poligeno i multifaktorijalno, tako da se odgovornost za starenje ne može pripisati jednom, već nizu gena. Štaviše, većina ih je odgovorna za starenje, naglašava dr Stanić, uz napomenu da postoji baza podataka o stotinama otkrivenih gena koji se na ovaj ili onaj način mogu dovesti u vezu sa ljudskim starenjem (Age-gene data base).

Na fiziološkom nivou, dakle na nivou celokupnog organizma, starenjem uglavnom upravljaju hormoni koje kontroliše centralni nervni sistem (mozak). Naročito mesto među hormonima zauzima inzulin, čija je funkcija generalnog kontrolora metabolizma isprepletena sa funkcijama maltene svih ostalih hormona, posebno velikih hormonskih grupa kao što su steroidni polni hormoni (estrogen, progesteron i testosteron), mnogi hormoni rasta, peptidni hormoni... Štaviše, na genetičkom nivou, najčešće se nasleđuju kompleksi gena koji povezuju ove funkcije i sintezu datih hormona. Na lučenje inzulina, na primer, veoma utiče estrogen, i to promptno i dugotrajno. Lučenje inzulina je često povezano i sa svim genima i signalnim mehanizmima koji mogu da utiču na transport kalcijuma kroz ćelijsku membranu (sa svim steroidnim hormonima, na primer). Povratno, kao najjači “korozivni“ hormon, inzulin utiče na reproduktivnu sposobnost žena i pojavljuje se uz PCO sindrom (sindrom policističnih jajnika), koji je vrlo čest faktor ženskog steriliteta. Inzulin je, takođe, povezan sa takozvanim X metaboličkim sindromom (združeno ga čine visok nivo holesterola, hipertenzija, aterioskleroza i druge posledice poremećaja metabolizma lipida i šećera), odgovoran je za stanje krvnih sudova, imune reakcije, kancerogenezu, bržu i raniju aterosklerozu kod muškaraca u odnosu na žene, i drugo.

Kao jedan od specifičnih mehanizama starenja, dr Stanić izdvaja i ćelijski metabolizam, odnosno sposobnost ćelije da apsorbuje ili izbacuje ono što unosimo u organizam. Drugim rečima, ukoliko u organizam unesemo hemikaliju ili protein koje organizam – ćelija – nikada neće moći da izbaci jer nema odgovarajući mehanizam za to, učinjena mu je velika šteta, što je opet jedan od bitnih uzroka starenja. Mnoge posledice propadanja funkcija organa i tkiva rezultat su upravo poremećaja ćelijskog metabolizma, što je, inače, vrlo kompleksna tema i zahteva mnogo više prostora.

Teorija o telomerama

Profesorka Stanić ukazuje i na teoriju o takozvanim telomerama, koja je posledjnih godina doživela i opovrgavanja i “renesansu”. Telomere su završni delovi hromozoma zaduženi da čuvaju njihovu kompaktnost, ali se tokom redovnih ćelijskih deoba skraćuju i gube, a goli krajevi hromozoma slepljuju i nestaju iz ćelije. Tvrdi se da je jedan od uzroka starenja na genetskom nivou upravo skraćivanje telomera, odnosno prestanak funkcionisanja telomeraza, enzima koji regulišu stvaranje telomere tokom ćelijske mitoze. Nekoliko velikih svetskih farmaceutskih kuća ponovo ulaže velika sredstva u istraživanja i razvoj nano-tehnologija za regulisanje i restituciju telomera.

Napominjući da će se tek videti ima li istine u ovoj teoriji, dr Stanić ističe da je ćelijski ciklus ono na šta se danas donekle može uticati kao na jedan od procesa povezanih sa mehanizmima starenja. Ćelije ljudskog organizma se obnavljaju iz takozvanih adultnih somatskih i stem ćelija; kad ispune svoje deobne kapacitete, umiru programiranom ćelijskom smrću (apoptozom) ili nekrozom. Oba tipa ćelijske smrti su, pored faktora spoljašnje sredine, genetički veome regulisani, s tim što je nekrotična ćelijska smrt brža, manje regulisana i izaziva dodatne probleme stvarajući zapaljenske fenomene. Pomenute dve ćelijske smrti su biološki mehanizmi regulisani biofaktorima, ali i oni sami regulišu mnoge funkcije tkiva i organa kao i razvoj celog organizma, i direktno ili indirektno utiču na procese starenja.

Nauka je danas u stanju da utiče na ćelijski ciklus (period života ćelije od jedne deobe do druge), posebno na onu njegovu fazu pre ćelijske deobe (interfazu). Pronađeni su geni za koje se smatra da produžavaju ćelijski ciklus, ali se to zasad odnosi samo na jednostavnija živa bića, gliste ili gljivice na primer, kod kojih se aktiviranjem ili smanjenjem genske aktivnosti može produžiti ili skratiti dužina života. Dr Stanić, međutim, ističe da to ne znači da pomenuti mehanizami deluju i kod čoveka, budući da su ljudski mehanizmi regulacije i kontrole starenja biološki složeniji.

Stem cell terapije

Razvoj terapija protiv starenja nije tako brz. Najveći broj naučnih istraživanja i najveće nade usmerene su ka regeneraciji tkiva i organa, odnosno takozvanim stem cell terapijama. U laboratorijskim uslovima, rast i diferencijacija ili dediferencijacija stem (matičnih) ćelija uslovljavaju se signalnim molekulima, dok su stem ćelije u ljudskom organizmu regulisane drugačije - biofaktorima koji utiču i na ostale somatske ćelije. Dr Stanić zato naglašava da je o in vivo stimulaciji stem ćelija u ovom trenutku nepopularno govoriti, jer nauka ne poznaje regulatorne mehanizme u in vitro uslovima. Stem ćelije se po definiciji dele neograničeno, ali samo ako im se uputi određeni signal, i to u laboratorijskim uslovima, te je pitanje šta bi se sve dogodilo ako bi im taj signal bio dat u ljudskom organizmu, in vivo. Ljudski organizam je, naime, pod kontrolom genetskog “programa za starenje”, odnosno niza mehanizama koji vrše up-regulaciju i down-regulaciju sinteze proteina koje nauka zasad može da kontroliše samo u retkim slučajevima.

Ipak, sa sigurnošću je dokazano da pojedini hormoni - tu spadaju i polni steroidni hormoni, DHEA, humani hormon rasta i drugi - mogu u in vivo uslovima da aktiviraju neke od stem ćelija koje mirno “spavaju” u svojim “nišama”. Koliki je efekat ovakve hormonalne stimulacije, nije sasvim istraženo, napominje dr Stanić, ali dodaje da je nepobitno utvrđeno da se proliferacija (množenje putem deobe) povećava, mada ne i transformacija ćelija. Štaviše, ukupni metabolizam ćelija podiže se na “mlađi”, aktivniji nivo.

Regulacija genske aktivnosti

Stem ćelije se, takođe, prilagođavaju telesnim ritmovima i ponašaju kao i ćelije tkiva i organa organizma kojem pripadaju. Drugim rečima, posredstvom matičnih ćelija je, in vitro, moguće razviti potpuno novo tkivo ili organ - ali, kad se ono vrati u telo, veoma je verovatno da bi brzo dostiglo starost kompletnog organizma. Osim toga, i u genetici i u biologiji je poznato da postoje određene razvojne faze ćelije koje, kad se jednom pređu, barem za sada ne dozvoljavaju povratak.

Kad nauka bude u stanju da nađe generalni mehanizam koji će sve ćelije našeg tela, uključujući i matične, moći da vrati na neki raniji razvojni nivo, onda će to biti sasvim druga priča. Rast stem ćelija bi tada mogao biti dirigovan u samom telu, moglo bi da se utiče na pojedine organe ili na kompletan organizam istovremeno, ali to već ne spada u stem ćelijsku terapiju, upozorava dr Stanić, već u manipulaciju stem ćelijama na genetskom nivou, od čega je nauka još vrlo daleko.

Ono što je za nauku naročito zanimljivo jeste činjenica da čovek umire sa matičnim ćelijama koje uopšte nisu izgubile sposobnost ćelijskih deoba i regeneracije. Dr Stanić ovo potkrepljuje primerom jajnika u žena, koji sa prestankom hormonalnog rada lagano atrofiraju i od njih u dubokom senijumu žene ostaje praktično samo “ljuštura”, ali čak i u toj kori jajnika postoje stem ćelije iz kojih je u in vitro uslovima moguće dobiti sasvim nove jajnike sa svim potrebnim ćelijama. To znači da čovek poseduje sve fiziološke, biološke i genetičke preduslove za permanentnu regeneraciju, ali tek treba da nađe mehanizme kojima bi matične ćelije u sopstvenom organizmu mogao da podstakne na ponovni rad.

- Već razumemo mnoge mehanizame koji dovode do starenja, razumemo i ‘program', mada ne u detalje, koji je zadužen za životni vek od prirode nam dat. Znamo koje su ćelije (najverovatnije!) zadužene za to, znamo da je genom regulisan na mnogo načina i znamo da određenim signalnim mehanizmima, određenim molekulima, možemo da podstičemo stem ćelije da se regenerišu - zaključuje profesorka Stanić. Postojanje živih bića koja nisu “osuđena” na starenje za nju je dovoljna potkrepa nade, čak uverenja da bi takvi biološki modeli, pod određenim uslovima i uz dodatnu regulaciju, mogli da budu funkcionalni i kod čoveka. Naša naučnica precizira da se ta takozvana regulacija genske aktivnosti (ekspresija gena) istražuje i na jednostavnim biološkim modelima i na čoveku.

- Na tom nivou nam je najvažniji cilj da otkrijemo kako da kroz regulaciju genske aktivnosti maksimalno iskoristimo zadati čovekov genetički potencijal pa da barem, ako nam je i suđeno da umiremo, posle tako kratkog životnog veka koji je genetski determinisan na 100 do 120 godina, ne umiremo stari, nemoćni i bolesni - kaže dr Mirsanda Stanić.

Gordana Tomljenović